En Octubre de 1862, Bartolome Mitre asume como presidente y su compañero Marcos Paz como vicepresidente. Al poco tiempo se encuentran con su prime obstáculo. El problema de la federalización de la provincia y de la residencia de las autoridades nacionales, pudo resolverse transitoriamente a través de la Ley de Compromiso, por la cual los miembros del poder ejecutivo podrían residir en Buenos Aires hasta tanto se fijase la capital definitiva de la república.
En el transcurso del debate de la ley, quedaron claramente manifiestas las dos tendencias del liberalismo porteño; los nacionalistas o mitristas, llamados "cocidos" continuadores de la política de Pavón y los autonomistas, liderados por Adolfo Alsina, llamados "crudos", pretendían conservar los privilegios de Buenos Aires, particularmente las rentas aduaneras.
Estos nuevos partidos representaban en realidad a la misma clase social y tenían como objetivo casi exclusivo la toma del poder para usufructuar el aparato estatal.
En este período se produjo una creciente centralización del poder político donde el uso de la fuerza fue determinante.
El gobierno nacional se fue imponiendo a través de la violencia organizada por sobre otros poderes como los de las provincias, centralizando funciones como la recaudación impositiva, la emisión monetaria, la educación y la represión.
La verdadera institucionalización de un ejército nacional ocurrió a través de las distintas formas de enfrentamiento asumió ese ejército nacional. El ejército implicó, además, un enorme gasto público que llegó a representar en algunos años más del 50 % del presupuesto.
Mitre encargó a un grupo de juristas encabezados por Dalmacio Velez Sarsfield la redacción del Código Civil y la adaptación del Código de Comercio al ámbito nacional.
Se organizaron la Corte Suprema de Justicia y los tribunales inferiores.
Como elemento de unificación ideológica se crearon los 14 colegios nacionales y sus respectivos profesorados, uno para cada provincia.
Era imposible llevar adelante la política centralizadora sin terminar con el caos fiscal y la anarquía monetaria: en algunas provincias se superponían impuestos y circulaban tres y hasta cuatro monedas diferentes.
La creación de un aparato recaudador nacional fue condición necesaria para financiar las reformas que requería la concreción del programa liberal mitrista.
Durante su mandato, Mitre fue urdiendo una política de alianzas con los sectores conservadores del interior buscando subordinar a las provincias a los intereses porteños. Esta política provocó levantamientos armados como el de los montoneros acaudillados por el riojano Ángel Vicente Peñaloza, "El Chacho", en 1863, que culminarán en violentas acciones represivas por parte del ejército nacional.
En 1865, estalló la Guerra del Paraguay (o Guerra de la Triple Alianza) y Mitre fue designado General en Jefe de las Fuerzas Aliadas de Argentina, Uruguay y Brasil.
Mitre había hecho un pronóstico demasiado optimista sobre la guerra: "En 24 horas en los cuarteles, en 15 días en campaña, en tres meses en la Asunción." Pero lo cierto es que la guerra duró casi cinco años. La victoria le costó al país más de 500 millones de pesos y 50.000 muertos. Del millón trescientos mil habitantes que tenía el Paraguay, sólo sobrevivieron 300.000, la mayoría mujeres y niños.
La impopularidad de la Guerra de la Triple Alianza -llamada de la Triple Infamia por Alberdi- sumada a los tradicionales conflictos generados por la hegemonía porteña, provocó levantamientos en Mendoza, San Juan, La Rioja y San Luis. El caudillo catamarqueño Felipe Varela lanzó una proclama llamando a la rebelión.
A pesar de que contaba con un importante apoyo popular, Varela fue derrotado por las fuerzas nacionales en 1867. Como decía la zamba de Vargas, nada podían hacer las lanzas contra los modernos fusiles de Buenos Aires.
En 1868, culminó su período presidencial y se declaró prescindente en cuanto a apoyar a un candidato a sucesor, dejándole de esta manera el campo libre a Domingo Faustino Sarmiento, quien asumirá ese año la primera magistratura. Mitre, por su parte, fue electo senador por Buenos Aires. En 1869 compró el diario La Nación Argentina, y lo convirtió en La Nación, su primer número salió a la calle el 4 de enero de 1870, mientras se libraban los últimos combates de la Guerra del Paraguay
